出品 | 虎嗅醫療組作者 | 陳廣晶編輯 | 陳伊凡頭圖 | 視覺中國一場“大拋售”在二級市場上演。就在幾天前，中國生物技術公司騰盛博藥在2022年度業績公告中提到，公司已決定結束安巴韋單抗/羅米司韋單抗聯合療法項目，并已停止生產工作，以將資源重新轉向核心項目。這也意味著中國首個獲緊急批準的國產新冠藥，正式宣布停產了。這一消息在3月27日、28日連續兩天沖上微博熱搜。熱搜背后，這款藥的“投入產出比”慘不忍睹——研發投入13億元，銷售收入僅有5160萬元。也就是說，研發利用率不到40%，投入25塊多，才能看見一塊錢收入。“英雄無用武之地。”在分析這一現象時，南京循證生物科技有限公司總經理郭新峰向虎嗅表示。根據騰盛博藥公告，該藥從2022年7月在中國商業化以來，向全國25個省份358家醫院提供了該療法。按照其掛網價格和單療程費用計算，總共覆蓋患者數約為2萬人。騰盛博藥向虎嗅表示，停產對公司目前運營沒有影響，其現金流據稱也可堅持到2025年底。根據該公司業績報告，截至2022年底，該公司的流動資產總額30.77億元，其中現金及等價物不到11.91億元；而同期研發和行政開支總額，約為6.08億元。盡管如此，股市上的連鎖反應還是一發不可收拾——僅3月28日一天“騰盛博藥-B”的股價就暴跌了9.18%，達到了4.49元/股的新低，相比今年2月的峰值14.16元，跌幅68.29%。相比2021年騰盛博藥憑借新冠藥在股市上風光無兩，此時，其已經蒸發掉了91%以上的市值。隨著過去三年疫情的變化，這家有“中國公衛第一股”之稱的生物技術公司經歷了大起大落的過程，如今面臨空前的考驗。在商業化成敗之外，首個國產新冠藥的停產真的值得如此關注嗎？它給生物技術企業和轉型中的中國醫藥產業有哪些啟示？停產的結果其實并不意外安巴韋單抗/羅米司韋單抗停產的原因，騰盛博藥在業績報告中明確指出，之所以做出這一決定，是基于新冠疫情的趨勢。其中包括：美國衛生與公共服務部將于2023年5月結束COVID-19的聯邦公共衛生緊急狀態，被拖延的CDMO（合同研發生產組織）現場監管核查。CDMO通俗理解就是生物醫藥產品代工服務的企業，這個領域知名的龍頭企業包括凱萊英、藥明康德。而其研發、生產過程是否符合規范，就需要監管部門實地確認，這通常也是藥品注冊審批中最后的環節。“我們在美國申請了EUA（緊急使用授權），FDA應該是要來中國做CDMO（合同研發生產組織）現場核查的，但因為疫情，一直拖著沒進行。”騰盛博藥相關負責人告訴虎嗅。這是騰盛博藥為這款藥所做的開拓市場的努力，只是隨著疫情的變化，這種努力也顯得徒勞了。除了停產，該公司還計劃與中美藥品監管部門溝通，撤回相關準入申請，對這一療法也不再有產生可觀收入的預期。安巴韋單抗/羅米司韋單抗的商業化故事只上線了8個月，為企業帶來了5160萬元的收入之后，就草草收尾了。來自騰盛博藥企業官網。其實出現這個結果并不意外。安巴韋單抗/羅米司韋單抗屬于“新冠中和抗體雞尾酒療法”。所謂的中和抗體，簡單來說，就是通過將抗體“精銳部隊”直接輸注到人體內，圍剿入侵的新冠病毒來達到救治的作用。在病毒毒性較強的初期，這類療法確實發揮了重要的作用，2020年，美國藥企再生元制藥的同類產品，曾經讓美國前總統特朗普3天內出院。在全球3期臨床試驗中，安巴韋單抗/羅米司韋單抗的確有一些亮眼的表現：與安慰劑相比，將高風險新冠感染患者的住院和死亡風險降低了80%。作為首個獲緊急批準的國產新冠特效藥，該療法得到了很高的重視，獲批3個月就納入了國家衛健委的新冠肺炎診療方案。但是，作為直接輸入人體的抗體，這類療法最大的風險就是病毒變異。在中和抗體研發之初，研發者就是深知這一風險，幾乎所有的中和抗體都是以“雞尾酒”、組合的形式面世，也就是說，這些療法都包含了至少兩種中和抗體。即便如此，研發者也是如履薄冰。知名傳染病專家、哥倫比亞大學教授何大一在與藥明康德對談的時候就曾經透露，很多中和抗體企業都稱其相關療法能夠研發成功，很大成分是因為幸運。“當時有很多可供選擇的抗體，而變異病毒都還沒有出現”。這使得中和抗體藥物研發更像是一場賭注。騰盛博藥的CEO洪志博士也在這次與藥明康德的對談中表示，該公司的兩款抗體仍然對變異毒株有較好的中和能力，也不排除幸運的成分。不過，安巴韋單抗/羅米司韋單抗的“幸運”沒能延續到商業化上。“國內跟國外防控治療策略完全不同。”郭新峰向虎嗅指出。該療法在中國首發，而中國的防疫政策之下，相當長時間里感染人數遠遠少于歐美，這影響了安巴韋單抗/羅米司韋單抗的研發進度和商業化推進。該藥是注射劑，且療程價格較高（1療程費用約為1萬元），這些也決定了其無法像口服藥一樣，成為廣泛囤積的對象。又錯過了去年年底需求量急劇增加的高峰。而且從客觀上來，因為中和抗體自身的特點，又碰到Omicron越來越快的變異，這類療法整體都面臨危機。就在今年年初，跨國巨頭阿斯利康的新冠中和抗體組合藥物就被FDA撤回了緊急使用授權，原因是這種療法針對新冠Omicron的XBB、XBB.1.5、BQ.1等變異株可能無效。其中不乏曾在一年內銷售數十億美元的產品。安巴韋單抗/羅米司韋單抗的研發起點可以追溯到疫情暴發之初，在2022年7月正式商業化時，官方表示對OmicronBA.4/BA.5仍然有效。之后是否承受得住病毒持續變異的考驗？更重要的是，疫情本身的變化。就在前不久，張文宏在亞洲青年領袖論壇上，也公開表示全球已經建立起了免疫屏障，“我們走出公共衛生突發事件的時間節點應該為時不遠”。基于這個邏輯，早期研發的新冠中和抗體藥退出歷史舞臺不可避免。集體錯過了最需要的時刻安巴韋單抗/羅米司韋單抗停產了，實際上很多人都叫不清它的全名。根據騰盛博藥原總裁羅永慶公開透露該療法研發投入為2億美元，折合人民幣約13.75億元。去年研發投入少了5400萬元，還是因為與新冠相關的第三方承包成本減少了。在商業化上，可以說，完全是血本無歸了。從創新藥研發的角度看，這也實在不是值得大驚小怪的新鮮事，新藥研發“九死一生”本來就是常態，即便是新藥獲批上市了，商業化也有“死亡之谷”需要跨越，跨不過去的也不在少數。如輝瑞、默沙東這樣的大藥企，也都有黯然退市的產品。值得中國醫藥創新人士反思的是，在中國，沒有趕上“商機”的，并不止有這一款新冠特效藥。過去三年，中國大藥企、生物技術公司也針對新冠預防、治療進行了大量的研究，投入了大量的資金，連中國藥企研發投入的整體水平都推高了。今年年初獲批的國產新冠小分子藥，也都投入不菲——先聲藥業研發投入5.02億元，君實生物投入8.79億元。只可惜，這些藥品、疫苗在最終面世之時，新冠疫情已經接近尾聲，這時布洛芬、Paxlovid、阿茲夫定，甚至黃桃罐頭的搶購熱潮已經退去。在全人類即將走出新冠疫情陰影的今天，這些產品的前景也同樣令人擔憂。這里面除了審批的謹慎考慮，新藥研發企業內功欠佳、鼓勵創新機制不足等問題也都值得關注。“這是一個時機的問題，也與技術儲備有很大的關系。”南京應諾醫藥科技有限責任公司董事長鄭維義博士告訴虎嗅。技術儲備做足了，美國藥企再生元制藥才能在疫情暴發當年，就推出其“中和抗體雞尾酒療法”；德國生物技術公司BioNTech、美國生物技術公司Moderna才能在疫情暴發一年多時間內就研發出新冠mRNA疫苗；跨國巨頭默沙東、輝瑞才能在疫情暴發2年內，就做出新冠小分子藥物。曾經有行業人士公開指出，創新藥一直說要滿足臨床未被滿足的需求，新冠疫情就是最大的需求，誰能滿足這個需求，就會有豐厚的回報。但事實是，很難有藥物能夠準確抓住這個時機。在需求緊急的基礎上，無論是輝瑞、Moderna的mRNA疫苗、大熱的Paxlovid等小分子藥，還是曾經年銷百億美元的中和抗體，都是不完美的。只是，即便是這樣不完美的產品，也需要有幾十年技術積累。“這需要企業修煉內功。”鄭維義向虎嗅表示，也只有這樣，才有可能在疫情嚴峻，民眾最需要的時候，把藥研發出來。以mRNA疫苗為例，一年多時間就看到成果的背后，是數百研究人員30多年的苦苦堅持。Moderna成立20多年，靠新冠疫苗才終于擺脫虧損。更重要的是，未來創新藥產業要如何轉變思路、搭建中國自己的創新體系，以應對未來可能出現的挑戰。中國在科研層面也有很多積累頗深的研究，但是哪些成果可以轉化、如何轉化，這些除了專業知識支撐，也需要做出商業上的判斷，不是“象牙塔”里的研究者可以把握的，甚至對于初創的生物技術公司來說，這也是一道待解的難題。“要趕超全球創新藥研發，實現和世界并跑，我們需要轉變新藥研發的思路。”鄭維義向虎嗅指出，要在中國搭建創新藥的生態環境，突破目前創新藥從融資到商業化的困境。這不是一兩年，甚至五年、十年就能搭建好的，是一個長期的工程。而且“需要產業界的頂級專家來操刀設計路線”。去掉“新冠”光環以后對于此次停產，騰盛博藥向虎嗅表示，對公司目前運營沒有影響。公司會將資源整合到核心項目中，包括乙肝功能性治愈和產后抑郁項目。這也是公司自成立之初就專注的領域。從該公司2022年業績報告看，乙肝項目已經進入臨床二期，也有人類免疫缺陷病毒感染項目、產后抑郁項目等處于臨床一期階段。如果沒有新冠疫情帶來的快速增長期待，這個進度對于一家成立7年的生物技術公司來說，也是符合規律的正常狀態。而在“新冠”概念的裹挾下，安巴韋單抗/羅米司韋單抗和騰盛博藥，以及更多的新冠概念股，都在股市上，意外地經歷了“過山車式”大起大落，有的確實賺得盆滿缽滿，有的只是空歡喜一場。騰盛博藥-B的股價波動情況。來自：東方財富網。無論如何，一切又回到了起點。接下來的研發應該如何進行，往什么方向推進才是真正重要的。“疫苗還是要接著做。否則，老人感染重癥率降不下來。”病毒學專家常榮山向虎嗅表示，與流感類似，新冠疫情很可能會季節性出現，針對脆弱人群，最重要的防護手段還是疫苗。毫無疑問，目前全球還沒有研究者心目中完美的新冠疫苗。“好的疫苗應該可以激發’精銳’抗體部隊，可以預防新冠病毒感染；現在的疫苗能夠激發的抗體素質還不統一，很多是’劣兵’，也就達不到預防的作用。”有學者曾向虎嗅表示。在中國，新冠疫苗的研發接力進行。3月22日，石藥集團的新冠mRNA疫苗也在中國納入了緊急使用范圍。這是中國的第14款附條件上市或緊急使用的新冠疫苗。至此，中國的疫苗已經覆蓋了滅活、腺病毒載體、重組白蛋白、mRNA這些主要的技術路線了。這在全球也是不小的奇跡。然而，接下來的新冠疫苗研發已經后勁不足了。主流的國藥集團、中國生物、沃森生物、康希諾、艾博生物、斯微生物等研發新冠疫苗企業都還沒有公開表示停止新冠疫苗研發。部分企業的重點業務已經轉向了腫瘤等方向。另據疫苗研發企業博沃生物創始人兼CEO吳克博士向虎嗅透露，在投資界和產業界，“新冠”已經不再是加分項而是減分項了。他擔心，如果“好了傷疤忘了疼”，新冠病毒、疫苗的研究會被延誤，再有疫情出現，又會準備不充分。不可否認的是，無論是新冠疫苗、中和抗體都面臨基礎研究不足的問題，這是一個全球性的問題。而研究熱潮退去，也是不可挽回的趨勢。所幸，還有很多研究者在堅持，也有了一些成果顯現。就在兩周前（3月10日），復旦大學的陸路、姜世勃、劉澤眾團隊在PNAS(美國科學院院刊)在線發表論文，公開了他們發現的一種免疫增強劑。作為新冠疫苗的佐劑，可以誘發恒河猴產生更加強效持久的中和抗體，覆蓋了BF.7、BQ.1.1、XBB等多種Omicron變異株亞變體。吳克在朋友圈轉發并予以肯定。他創辦的博沃生物仍然在堅持新冠疫苗項目，并計劃主攻廣譜和黏膜免疫領域。同時，他們還牽頭了“十四五”國家重點研發計劃項目“呼吸道疾病非注射劑型疫苗研發及靶向遞送技術體系研究”，主要就是開發“不打針的呼吸系統疾病疫苗”技術平臺。越來越多的研究顯示，新冠病毒的毒性已經大大降低了，很多人甚至感覺流感癥狀都比新冠感染嚴重了。但是這并不是說新冠疫苗、特效藥不重要了，恰恰是療法迭代的好機會。可以看到，有百年歷史的流感疫苗和特效藥也沒有放松，仍然在不斷升級中。未來，最好的新冠疫苗、特效藥，會誕生在中國嗎？